Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常肌动蛋白成环，促进癌症发展

结核病的转型与基因表述细胞内质内在无序区都从（IDR）的突变异常密切就其。各种细胞内质（包括磷酸化突变、细胞器调节剂和RNA相辅相成细胞内）里面的IDR通过液-液分层（LLPS）呈现出无所不在器皿，影响从细胞内质器呈现出和焦虑耐受到突变磷酸化的无数生器皿流程。

只不过的液-液分层（LLPS）是特指融汇两个不就其突变突变的流程。该流程遭遇在细胞内质核内，并尽可能呈现出较强各种器皿理特病态的都从，这些都从可以有利于结核病，例如急病态胃癌的遭遇转型。在急病态胃癌里面，细胞器细胞内（NUP98或NUP214）的反复突变诱导消除了一种异常融汇体，它却是保留细胞器细胞内 IDR——苯丙氨酸和甘氨酸残基（FG）的联接密集反复多肽。然而，IDR如何导致突变错误抑制和遭遇尚不明了。

2021年6月23日，西北密西西比医学院教堂山分校 Gang Greg Wang 的团队等 Nature 刊载了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的学术研究文章。

该学术研究证明了分层是结核病呈现出的驱动各种因素，结核病通过分层获取突变以建立致病磷酸化突变无所不在器皿，这同时提升了它们的突变组基因表述病态并在转变成流程里面其会异常三维细胞器结构的呈现出。该学术研究是最早将分层与结核病呈现出联系起来的学术研究之一。因为在其他恶病态里面推论到了类似的突变融汇，文章里面阐明的功能也可以解释其他类型的结核病。

NUP98–HOXA9涵盖两个细胞内质基序和一个相辅相成多肽。为了学术研究NUP98-IDR在胃癌遭遇里面的主导作用，学术研究的团队主要适用敲除了相辅相成多肽的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发现，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种应用于破坏相-分层无所不在体的化学器皿质）处理过程引人注目。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）细胞内在体外呈现出液体无所不在器皿。

为了再进一步检验FG反复多肽对无所不在器皿呈现出的浓度倚赖病态和多价病态的重要病态，学术研究的团队高纯度了分作有多种不同生产量FG反复多肽的拆分N-IDR细胞内质。他们发现N-IDR涵盖38个或36个FG以浓度倚赖病态的工具反复呈现出的气泡，那些涵盖27个或11个FG的却不能同步进行分层。特指出NUP98–HOXA9里面的IDR以价倚赖和浓度倚赖的工具建立LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源结构都从与DNA相辅相成，导致胃癌遭遇流程里面的突变失调。几周，学术研究的团队通过细胞器免疫沉淀和PCR测序来检验IDR酪氨酸的分层对NUP98–HOXA9细胞器基因表述病态的影响。

特指出， N-IDRWT/A9较强显着提升的突变组生产量，而与无监督聚类下定义的峰值亚类就其。此外，阔而密集的微提升子样峰是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和胃癌就其突变钼。

为了再进一步检验IDR其会的LLPS在斯氏细胞器基因表述里面的主导作用，他们利用了遗传学和法医学的工具，证明了IDR酪氨酸的LLPS在提升嵌合磷酸化突变基因表述病态各个方面的也就是说主导作用，尤其微提升子样峰处看到的那些。特指出IDR提升融汇体的突变组相辅相成并且提升靶突变激活。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS呈现出细胞器可逆的战斗能力，学术研究的团队作用于了表述N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞内质的Hi-C图集，揭示了DNA可逆和复制相互间的水平就其病态。

为了确认N-IDRWT/A9对Hi-C碰触高频率的影响，他们群聚了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表述细胞内质里面500个最强烈的N-IDRWT/A9占优势位点相互间的相互主导作用总和。特指出，N-IDRWT/A9可逆以大体与CTCF就其的工具呈现出，与分层驱动功能一致。另外，N-IDRWT/A9特异病态可逆重新连通提升子和靶突变相互间的连通，反对了融汇磷酸化突变的IDR通过分层在微提升子样各种因素和癌突变相互间其会DNA可逆的观点。

综上所述，该学术研究发现NUP98–HOXA9里面分作有的LLPS活病态IDR对胃癌的遭遇和致病突变表述应用程序的激活至关重要。这些效应由IDR的战斗能力酪氨酸：1）提升磷酸化突变与突变组各种因素的相辅相成；2）有利于提升子和癌突变启动子相互间的远距离可逆。

该学术研究透过了一个致病突变的原理病态证据，该突变在转变成流程里面有利于LLPS驱动的磷酸化突变相辅相成和3D细胞器拆分。由于分作IDR的LLPS活病态分子与广泛的结核病有关，该学术研究阐明的功能也可以解释其他类型的结核病。

值得注意出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.